靶標解讀IL-1β

IL-1家族包含11個成員（IL-1F1至IL-1F11），由不同基因編碼，根據功能可分為促炎因子（如IL-1α、IL-1β、IL-18）和抗炎因子（如IL-1受體拮抗劑IL-1RA）^[1-2]。

IL-1β（Interleukin-1β）作為該家族的核心促炎成員，與IL-1α共同通過IL-1受體（IL-1R）介導炎癥反應^[3]。IL-1β由人類染色體2q14.1上的IL1B基因編碼，其初始轉錄產物為無活性的前體蛋白（pro-IL-1β）^[4]。該前體蛋白由269個氨基酸組成，分子量約31 kDa，因缺乏典型的信號肽序列而無法直接分泌，需經蛋白酶（如caspase-1）切割后才可轉化為具有活性的IL-1β（17 kDa，含153個氨基酸）^[5]。成熟的IL-1β具有典型的β-三葉草結構，其與IL-1R1受體C端結構域的特異性結合是發揮促炎功能的關鍵分子基礎^[6]。

雙重信號機制嚴格調控

IL-1β主要由髓系免疫細胞（如單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞）以及組織駐留細胞（如上皮細胞和成纖維細胞）在炎癥刺激下分泌。其生物合成受到雙重信號機制的嚴格調控：第一信號通過模式識別受體（Pattern Recognition Receptors，PRRs）激活NF-κB通路，促進IL1B基因轉錄并合成無活性的pro-IL-1β；第二信號由危險相關分子模式（Damage Associated Molecular Patterns,DAMPs）觸發NLRP3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3)炎癥小體組裝，通過caspase-1介導的蛋白水解作用將前體轉化為具有生物活性的成熟IL-1β。這種級聯調控機制將病原體識別與炎癥反應強度相偶聯，在宿主防御和病理性炎癥中發揮核心作用^[7]。

炎癥作用與信號機制

白細胞介素-1β（IL-1β）作為炎癥微環境的關鍵介質，IL-1β在組織損傷或感染部位呈現快速釋放特征，其通過誘導內皮細胞粘附分子表達、促進炎癥部位募集炎性細胞及通過基質細胞釋放趨化因子等機制啟動急性炎癥應答。同時，該因子在慢性疾病中表現出雙向作用：既可促進組織修復和病原體清除，又能介導過度炎癥導致器官損傷^[8]。這種功能多效性與其動態調控網絡緊密關聯，IL-1β通過結合IL-1受體（IL-1R1）募集銜接蛋白MyD88，激活IRAK1/TRAF6復合體并啟動NF-κB通路驅動促炎基因轉錄；而已激活的IRAK與TRAF6，通過K63泛素化修飾激活TAK1（TGF-β活化激酶1），TAK1作為MAPK級聯反應的核心樞紐，同時啟動下游MAPK通路，此時AP-1調控基質金屬蛋白酶（MMPs）等組織重塑因子表達^[9-11]。此外，IL-1β還能自分泌誘導NLRP3炎癥小體活化，形成持續放大的炎癥信號環路，這種自我強化機制既是宿主防御的關鍵，也是炎癥風暴的潛在誘因^[12]。

功能或作用機制

01 啟動步驟

PRR介導的pro-IL-1β轉錄調控

病原體相關分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）（如細菌脂多糖LPS或病毒RNA）通過模式識別受體PRRs（如TLR4或NOD樣受體）激活下游信號。以TLR4為例，其與LPS結合后募集銜接蛋白MyD88，觸發IRAK4/IRAK1激酶級聯反應，最終激活NF-κB通路。NF-κB入核后結合IL1B基因啟動子區的κB位點，驅動pro-IL-1β前體的轉錄與合成^[13]。此階段僅產生無活性的前體蛋白（約31 kDa），且細胞不會主動分泌IL-1β。

02 激活步驟

DAMP觸發的炎癥小體組裝與成熟

危險相關分子模式（DAMPs）作為第二信號，激活NLRP3炎癥小體組裝。NLRP3傳感器蛋白識別DAMP后寡聚化，通過熱蛋白樣結構域(Pyrin domain，PYD)招募銜接凋亡相關斑點樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)，形成多聚復合體；ASC通過胱天氨酸募集結構域(Caspase recruitment domain, CARD)募集pro-caspase-1，誘導其自剪切生成活性形式的caspase-1；caspase-1通過特異性切割pro-IL-1β的Asp116位點，將其轉化為具有生物活性的成熟IL-1β（17 kDa）^[14]。

03 分泌機制

非經典分泌途徑與炎癥級聯放大

由于成熟IL-1β缺乏經典信號肽，因而IL-1β信號的分泌傳導需caspase-1切割Gasdermin D (GSDMD)，誘導細胞焦亡促進成熟IL-1β釋放至胞外或通過多泡體（MVBs）與質膜融合以外泌體形式分泌^[15]。

臨床應用

01 感染性疾病

IL-1β在宿主抗感染免疫中具有雙重作用：適度的IL-1β釋放通過誘導發熱、增強中性粒細胞募集及激活巨噬細胞殺菌功能，輔助清除病原體；然而，過度分泌（如膿毒癥）可引發細胞因子風暴，導致多器官衰竭。臨床采用IL-1受體拮抗劑或NLRP3抑制劑阻斷IL-1β信號，以降低死亡率^[15]。

02 自身免疫與炎癥性疾病

IL-1β是類風濕關節炎（RA）、痛風性關節炎及家族性地中海熱（FMF）的核心驅動因子。其通過激活滑膜成纖維細胞分泌MMPs、誘導破骨細胞分化導致關節破壞?？赏ㄟ^使用IL-1β抗體直接中和IL-1β或使用IL-1受體拮抗劑競爭性阻斷受體信號，治療緩解自身免疫與炎癥性疾病^[16]。

03 腫瘤免疫調控

IL-1β在腫瘤微環境中表現出促癌與抑癌的復雜特性；可通過激活NF-κB誘導血管生成（VEGF）、促進髓源性抑制細胞（MDSCs）擴增，抑制抗腫瘤免疫^[17]；同時IL-1β可通過激活淋巴T細胞并增強靶向抗癌藥的療效^[18]。

04 心血管疾病

IL-1β參與動脈粥樣硬化病理進程：促進內皮細胞表達黏附分子，加速單核細胞浸潤；并刺激平滑肌細胞增殖及泡沫細胞形成。研究表明，IL-1β單抗可降低由炎癥引發的動脈粥樣硬化風險^[19]。

05 神經退行性疾病

IL-1β在阿爾茨海默病（AD）及帕金森?。≒D）中驅動神經炎癥：激活小膠質細胞釋放活性氧（ROS），加劇β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積；此外，還可促進α-突觸核蛋白異常聚集。研究顯示，IL-1R拮抗劑可減輕由神經炎癥所導致的認知功能障礙^[20-21]。

06 移植排斥反應

移植后，受體免疫系統對供體同種異體抗原的識別是誘發排斥反應的核心機制。IL-1β通過激活移植物內樹突狀細胞（DCs）的抗原呈遞功能，并驅動CD4+ T細胞向促炎性Th17亞群分化，增強炎癥性細胞因子（如IL-17、IL-21）釋放，從而加劇急性排斥反應和組織損傷^[22]。IL-1β抗體或IL-1受體抑制劑可協同抑制Th17通路并顯著延長移植物存活時間，此外，具有免疫調節功能的細胞因子（如IL-35或TGF-β）可通過拮抗IL-1β信號成為潛在輔助治療策略^[23-24]。

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參考文獻

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